Ронколейкин

Введение

Дексаметазон (код АТХ: H02AB02) — синтетический гормон коры надпочечников, глюкокортикостероид (ГКС), метилированное производное фторпреднизолона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами ГКС с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, последняя индуцирует образование белков, в том числе липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др. . ГКС блокируют синтез широкого спектра «провоспалительных» медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках «цитокинового шторма» ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития острого респираторного дистресс-синдрома и сепсиса .

В ряде исследований было показано негативное влияние ГКС на течение инфекций, вызванных схожими по структуре коронавирусами (SARS-CoV, MERS-CoV), при которых, однако, не наблюдается гипервоспалительного ответа, часто наблюдаемого при тяжёлом течении COVID-19. Систематический обзор обсервационных исследований кортикостероидов, назначаемых пациентам с SARS, показал отсутствие влияния на выживание пациентов и повышение риска возможного вреда (развитие аваскулярных некрозов, психозов, сахарного диабета и замедления вирусного клиренса) . Применение кортикостероидов у пациентов с MERS также не влияло на летальность, но приводило к замедлению вирусного клиренса MERS-CoV .

Согласно предварительному отчёту крупного рандомизированного открытого исследования (RECOVERY), проведённого в Великобритании, пероральное или внутривенное применение дексаметазона (6 мг ежедневно в течение 10 дней) снизило 28-дневную смертность среди госпитализированных пациентов, которым требовалась вентиляционная поддержка (ОР=0,65; 95 % ДИ 0,48—0,88) или оксигенация (ОР=0,80; 95 % ДИ 0,67—0,96) по сравнению с обычным лечением. Польза не была замечена среди пациентов, которые не нуждались в респираторной поддержке (ОР=1,22; 95 % ДИ 0,86—1,75) . Отчёт с предварительными результатами впервые был опубликован 16.06.2020 г. на сайте исследования . Следует отметить более высокий базовый уровень смертности в данном исследовании по сравнению с другими завершёнными исследованиями, что снижает обобщаемость полученных результатов. Тем не менее, в ряд национальных клинических руководств и руководств экспертных сообществ по лечению COVID-19 включена возможность применения дексаметазона при тяжёлых формах течения COVID-19, требующих кислородотерапии . Снижение смертности у пациентов c COVID-19 при применении ГКС было продемонстрировано и в ряде ретроспективных когортных исследований .

Список литературы

1. Государственный реестр лекарственных средств. Дексаметазон. Инструкция по медицинскому применению. . Доступно по: https://clck.ru/RBfe6 Ссылка активна на 26.06.2020

2. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) 7-е изд., Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. Доступно по: https://clck.ru/Nodnb Ссылка активна на 04.06.2020

3. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. DOI: 10.1371/journal.pmed.003034

4. Arabi YM et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. DOI: 10.1164/rccm.201706-1172OC3

5. Oxford University News Release: Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19. 2020.

6. Horby P et al. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report. medRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2020. P. 2020.06.22.20137273. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436

7. Judith A et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines (NIH). NIH. 2020. Vol. 2019. P. 124.

8. Fernandez-Cruz A et al. Impact of glucocorticoid treatment in SARSCOV-2 infection mortality: a retrospective controlled cohort study. medRxiv. American Society for Microbiology Journals, 2020. P. 2020.05.22.20110544.

9. Wu C et al. Risk Factors Associated with Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients with Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. American Medical Association, 2020.

10. Brigham and Women’s Hospital COVID-19 Protocols . ; Available from: https://covidprotocols.org/

11. Massachusetts General Hospital (MGH) COVID-19 Treatment Guidance . ; Available from: https://www.massgeneral.org/assets/MGH/pdf/news/coronavirus/mass-general-COVID19-treatment-guidance.pdf

12. Statement from the National COVID-19 Clinical Evidence Taskforce on media release of results of dexamethasone arm of the UK RECOVERY Trial. 2020.

13. UW Medicine COVID-19 Resource Site . ; University of Washington. 2020. Available from: https://covid-19.uwmedicine.org/Pages/default.aspx (accessed: 28.06.2020).

Список литературы

1. Белоусов Д.Ю. Биоаналоги — насколько они подобны?//Качественная клиническая практика, №2, 2006 г., стр. 80-83

2. Белоусов Ю.Б. Фармакоэкономическое обоснование терапии Эпрексом анемии у онкологических больных. Медицинский вестник, № 16(401), 2007 г.

3. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., Омельяновский В.В., Бекетов А.С., Бойко Е.А.Фармакоэкономическое обоснование терапии анемии у онкологических больных с использованием эритропоэтина альфа (Эпрекс). Проблемы стандартизации в здравоохранении, № 4, 2007, стр. 11-15.

4. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06

5. Прейскурант на оказании медицинских услуг больницы им. Боткина, 2005 г.

6. Berndt E., et al. PharmacoEconomics, 2005, 23(2), 183-192

7. Borget I., Tilleul P., Baud M., et al. Routine once-weekly darbepoetin alfa administration is cost-effective in lung cancer patients with chemotherapy-induced anemia: A. Markov analysis. Lung Cancer (2006) 51, 369-376

8. Brizel et al. Radiot Oncol 1999; 53:113-117

9. Caro et al. Cancer 2001; 91:2214-2221

10. Claspy J., Henry D., Patel R., et al. Effects of darbepoetin alfa (Aranesp) timing with chemotherapy: a randomized study. 8th International Conference on Geriatric Oncology: Cancer in the Eldery, 21-22 November 2003. Abstract 29 and poster.

11. Claspy J.A., et al. Randomized comparison of every-2-week darbepoetin alfa and weekly Epoetin alfa for the treatment of chemotherapy induced anemia: the 20030125 Study Group Trial. JCO, 2006;24(15): 2290-2297.

12. Cremieux P.Y., Finkelstein S.N., Berndt E.R., et al. Cost effectiveness, quality-adjusted life-years and supportive care. Recombinant human erythropoietin as a treatment of cancer-associated anaemia. Pharmacoeconomics, 1999,16(5 Pt 1):459-472

13. Curt G.A. Oncologist 2000; 5(suppl 2):9-12

14. Gary H., Lyman, et al. Value in health, 8, N2-2005

15. Heatherington A.C., et al. Pharmacokinetics of darbepoetin alfa after intervenous or subcateneus administration in patients with non-myeloid malignancies undergoing chemotherapy. Clin Pharmacokinitics, 2006; 45(2):199-211.

16. Hedenus M., Adriansson M., et al. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliterative malignancies: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haematol. 2003;122: 394-403.

17. Hedenus M., Hansen S., Taylor K., et al. Randomized, dose-finding study of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies. Br J Haematol. 2002; 119: 79-86.

18. Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47-9

19. Schwartzberg L.S., et al. The Oncologist 2004;9:696-707.

20. Tampellini et al. ASCO 2004; abs. 3564

21. Van Bellinghen L.A., Demarteau N., Annemans L., Bracco A. A Cost-Consequence Analysis of Darbepoetin alfa Administered Every Three Weeks (Q3W_DA) Compared to Weekly Epoetin alfa (QW_EA) or Epoetin beta (QW_EB) in Patients With Chemotherapy-Induced Anemia (CIA): A Retrospective Study. 2006. Abstract.

22. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva: WHO, 2001

23. Williamson et al. BMJ 1999; 319:16-9

24. Bokemeyer C., Aapro M.S., Courdi A., Foubert J., Link H. et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update//European Journal of Cancer. 43(2007) 258-270

Дексаметазон в национальных и международных клинических руководствах, руководствах экспертных сообществ

В седьмой версии Временных методических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) от 03.06.2020 г. дексаметазон упоминается при описании патогенетической терапии цитокинового шторма. Для быстрого купирования активности цитокинового шторма предлагается применение блокатора ИЛ-6 тоцилизумаба в сочетании с ГКС (метилпреднизолон 0,5—1,0 мг/кг/с в/в каждые 12 ч или дексаметазон 20 мг/сутки в/в за 1 или 2 введения в течение 2—3 сут с постепенным снижением дозы на 20—25 % на введение каждые 1—2 сут. Применение ГКС должно быть в сочетании с антикоагулянтной терапией низкомолекулярными гепаринами .

Национальный институт здоровья США рекомендует применение дексаметазона в дозе 6 мг/день до 10 дней у пациентов с COVID-19 на механической вентиляции лёгких (сильная рекомендация, высокий уровень научной обоснованности — AI) и у пациентов, требующих дополнительной кислородотерапии, но не нуждающихся в механической вентиляции лёгких (умеренная рекомендация, высокий уровень научной обоснованности — BI). Не рекомендуется применение дексаметазона у пациентов с COVID-19, не нуждающихся в дополнительной кислородотерапии (сильная рекомендация, высокий уровень научной обоснованности — AI) .

Согласно протоколам лечения пациентов с COVID-19 Brigham and Women’s Hospital, следует рассмотреть применение ГКС в низкой дозе у пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии или требующих дополнительной кислородотерапии. Предлагаются следующие режимы дозирования ГКС: дексаметазон в/в или перорально по 6 мг/день; гидрокортизон 50 мг в/в каждые 8 ч; метилпреднизолон 15 мг в/в 2 раза в день; преднизон 40 мг перорально (для каждого ГКС длительность применения составляет 10 дней) .

В руководстве по лечению COVID-19 Massachusetts General Hospital дексаметазон рекомендован только для применения у пациентов с тяжёлым течением COVID-19 (пациенты, нуждающиеся в дополнительной кислородотерапии). А для пациентов со средней степенью тяжести или лёгким течением COVID-19 следует избегать применения любых ГКС, за исключением применения по имеющимся показаниям .

Некоторые экспертные сообщества отметили предварительный отчёт исследования RECOVERY, однако до опубликования результатов и проведения экспертной оценки исследования не внесли рекомендации относительно применения дексаметазона .

Клинические исследования дексаметазона при COVID-19

По данным ClinicalTrials.gov, в настоящее время зарегистрировано 14 исследований дексаметазона у пациентов с COVID-19: в 9 исследованиях проводится активный набор, в 3 исследования набор ещё не проводится, 1 исследование активно, но набор в него не проводится, 1 исследование завершено.

В завершённом исследовании (NCT04445506) оценивалась эффективность короткого курса дексаметазона в отношении длительности госпитализации, частоты переводов в отделения интенсивной терапии и  смертности у пациентов с COVID-19. В исследование включено 50 пациентов. Исследовались схемы применения дексаметазона 4 мг 3, 2 и один раз в день в течение 2 дней. Результаты исследования не опубликованы.

В большинстве запланированных исследований дексаметазон исследуется у пациентов с острым респираторным синдромом у пациентов с COVID-19 в следующих режимах дозирования:

• 20 мг в/в 1 раз в день в течение 5 дней, затем по 10 мг в/в 1 раз в день в течение 5 дней (NCT04327401, NCT04360876, NCT04347980, NCT04325061);
• 16 мг в/в 1 раз в день с 1-го по 5-й день, 8 мг в/в 1 раз в день с 6-го по 10-й день (NCT04395105).